北京白癜风治疗医院 http://www.paisufa.com/m/摘要
目的：鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)在遗传上是复杂的，有DNA损伤的证据。这项III期研究调查了多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂维利帕尼联合常规化疗治疗晚期sqNSCLC的有效性和安全性。
患者和方法：年龄≥18岁的未经治疗的晚期sqNSCLC患者被1:1随机分为卡铂和紫杉醇联合维利帕尼（mg，一天两次）或联合安慰剂一天两次，共6个周期。根据II期的研究结果，主要终点是目前吸烟者的维利帕尼组相对于对照组的总体存活率(OS)。使用52基因表达组织学分类器(LP52)提供存档肿瘤样本用于生物标志物分析。
结果：总体而言，名患者被随机分配到卡铂和紫杉醇联合维利帕尼组(n=)或安慰剂组(n=)；目前吸烟者有57%。在目前的吸烟者中，使用维利帕尼没有获得显著的OS益处，维利帕尼组和安慰剂组中位OS分别为11.9个月和11.1个月(风险比
为0.；95%CI为0.至1.；P=0.)。在总体人群中，维利帕尼组OS比安慰组高；中位OS为12.2月(HR为0.；95%CI，0.至0.)，两组无进展生存期(每组中位数均为5.6月)无差异。在生物标记物可评估的肿瘤样本患者(n=)中，OS在LP52阳性人群中偏向于维利帕尼组(中位OS14.0对9.6个月；HR，0.66；95%CI，0.49至0.89)，但在LP52阴性人群中偏向于安慰剂组(中位数11.0对14.4个月；HR，1.33；95%CI，0.95至1.86)，在实验组中没有观察到新的安全信号。
结论：在目前患有晚期sqNSCLC的吸烟者中，在一线化疗中加入维利帕尼没有任何治疗益处。LP52信号可能可以识别从维利帕尼联合化疗中获益的患者亚群。
引言
鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)占所有NSCLC的25%-30%。大多数患者表现为局部晚期或转移性疾病，这使得这一人群的治疗特别具有挑战性。
sqNSCLC是一种基因复杂的肿瘤类型，具有高突变率和DNA损伤证据，包括吸烟相关损伤。可操作驱动基因突变的低发生率是与非鳞状上皮疾病的一个关键区分因素;因此，靶向治疗对大多数sqNSCLC患者无效。尽管在这种情况下化疗方案有限，但化疗联合免疫治疗(IO)代表了一种新的标准治疗方案。尽管可以使用IO治疗sqNSCLC，但许多患者并没有获得持久的临床益处。缺乏预测持久缓解的新型治疗方法和可靠的生物标志物;因此，sqNSCLC仍然是缺医少药的患者群体，临床需求未得到满足。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)在DNA损伤修复中起着重要的作用。PARP1抑制剂已经证明了对易感肿瘤细胞的综合杀伤力，并增强了临床前模型和患者DNA损伤治疗的活性。PARP抑制剂的这种活性最初是在具有同源重组缺陷的BCAR突变肿瘤中建立的;包括肺癌在内的同源重组肿瘤中也发现了潜在的益处。
维利帕尼是一种有效的口服PARP1/2抑制剂，可以提高以铂为基础的化疗方案在实体肿瘤中的活性。在一项维利帕尼或安慰剂联合卡铂和紫杉醇(C和P)治疗晚期NSCLC的随机II期试验中，在维利帕尼组具有鳞状组织学结构的患者中观察到最有利的结果(无进展生存期[PFS]和总生存期[OS]的风险比
分别为0.54和0.73)，表明添加维利帕尼可能使这些患者受益。目前吸烟者(在进入研究后12个月内吸烟，一生中吸烟次数次，如香烟，也被称为最近吸烟者)也观察到了临床益处，服用维利帕尼的当前吸烟者与服用安慰剂的吸烟者相比，PFS和OS有所改善(HR分别为0.38和0.43)。
这些结果促使了一项III期研究，对以前未经治疗的晚期sqNSCLC患者进行维利帕尼联合紫杉醇C和P治疗；在IO被批准为sqNSCLC的一线治疗之前进行登记(第一次研究访问，年4月)。重要的是，患者在治疗前同意提供肿瘤组织样本进行分子生物标记物评估。
我们假设，与非腺癌分子特征的患者相比，具有sqNSCLC和腺癌分子特征的患者可能从维利帕尼获得的临床益处更少。为了验证这一点，我们基于基于表达的肺亚型面板(LSP)的基因含量开发了一种新的二元基因表达分类器，称为LP52。我们使用相同的LSP基因含量，但在鳞状组织样本队列中标准化，并在探索性分析中评估LP52状态与临床结局的关系。
患者和方法
患者选择
患者年龄≥18岁，预期寿命12周(每个研究对象)，且确诊为未接受过化疗的晚期或转移性sqNSCLC。数据补充中给出了完整的资格标准。
研究设计和治疗
这项随机、双盲、III期研究评估了维利帕尼联合紫杉醇C和P与安慰剂联合紫杉醇C和P在既往未经治疗的晚期或转移性sqNSCLC患者中的疗效、安全性和耐受性(NCT)。年4月10日至年11月20日期间，根据议定书(仅在线)、国际人用药物技术要求协调委员会指南、适用法规和指导临床研究开展的指南，在37个国家的个站点进行了调查。以及源自《赫尔辛基宣言》的道德原则。患者提供知情同意，包括提供存档肿瘤样本用于生物标志物分析。
患者按1：1随机分为维利帕尼mg，一天两次或安慰剂一天两次次联合紫杉醇C和P。分组情况见表1。每21天为一个周期，所有患者每个周期的第一天均接受卡铂(曲线下面积6mg/mL/min)和紫杉醇(mg/m2)静脉滴注。患者在每个周期的第-2天(C和P开始前2天)至第5天(连续7天)接受口服维利帕尼或安慰剂治疗。患者接受6个周期的治疗(没有维持治疗)，除非他们因*性或影像学进展而提前终止治疗。允许因*性而改变或延迟剂量。在研究人员确定的疾病进展或其他标准满足终止方案指定的临床评估后，患者转入研究的生存随访部分。
终点和评估
主要疗效终点为当前吸烟者的OS。次要终点包括意向治疗(ITT)人群(所有随机分配的患者)的OS，当前吸烟者和ITT人群的PFS和总缓解率(ORR)。关于主要终点的附加信息在数据补充中提供。
临床评估，包括肿瘤影像学评估，在治疗的第3个周期第1天前和第5个周期的第1天前进行，之后每6周进行一次，直到治疗开始后1年，然后每12周进行一次，直到影像学进展、额外的癌症治疗或死亡。根据实体瘤反应评价标准(RECIST)V1.1对影像资料进行评价。不再接受临床评估的患者每隔2个月收集一次生存信息，直到死亡、失去随访或研究终止。不良事件(AE)根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版进行评估。
统计分析
主要终点的数据截止是由目前吸烟者中的个OS事件和ITT总人群中的个事件触发的(年)。所有其他终点都使用最终锁定的临床数据库(年)进行分析。双侧P值≤0.05判定差异有统计学意义。对ITT人群进行疗效分析;安全性分析包括所有至少接受一剂研究药物的患者(视为治疗人群)。使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组的OS分布，并使用log-rank检验比较各治疗组之间的OS分布，并根据肿瘤分期(局部晚期或转移)和ECOG-PS(0或1)进行分层。关于统计分析的附加信息请参见数据补充。
生物标志物分析
在探索性分析中，可获得的患者组织样本被用来评估假定的疗效生物标志物。在华盛顿大学基因组技术访问中心对福尔马林固定的、石蜡包埋的肿瘤样本进行了完整的转录组测序，这些样本符合指定的肿瘤含量和分析所需的核酸要求。RNA-seq读数与起始版本为2.0.4b的EnsemblRelease76程序集进行比对。测序文件如前所述进行处理。使用来自代表不同NSCLC亚型的个肿瘤的训练队列的独立获得的RNA-seq数据，开发了特定的信息性LP52分类器(数据未示出)。正如预期的那样，从52个基因的LSP小组中确定了三个不同的簇，即每千个转录本的对数转换和Z分数标准化读数；由此定义了腺癌、鳞状细胞癌和神经内分泌组织的每百万个映射读数(RPKM)数据和分子表达特征。
为了评估与腺癌特征相比，维利帕尼在具有非腺癌分子特征的sqNSCLC肿瘤中是否发挥了更大的临床益处，我们开发了一种名为LP52的新的二元表达分类器来识别这些患者，使用上面提到的具有与LSP(数据补充)相同的信息基因含量的训练队列。LSP分类器有三个中心(腺癌、鳞癌和神经内分泌)，而LP52有两个(腺癌和非腺癌)，每个基因都在鳞状组织学样本队列中进行了标准化。LP52阳性被划分为具有非腺癌特征的肿瘤，因此LP52+分配的临界值是基于预测的非腺癌概率，临界值0.6。本研究对log2变换后的RPKM数据进行了批量Z分数标准化处理，并应用LP52分类器进行分类。
有可评估基因表达数据的患者的OS与ITT人群的OS在分层因素上进行比较。更多详细信息在数据补充中。
结果
患者特征
详见图1。大多数患者为男性(82%)，中位年龄为64岁(范围33-84岁)。目前吸烟者占研究人口的57%。治疗组之间的基线人口学或疾病特征没有临床意义的差异(表1)。
功效
在主要数据截止时，目前吸烟者在维利帕尼联合紫杉醇C和P组和安慰剂联合C和P组的OS随访中值分别为19.3个月和20.6个月。在目前的吸烟者中，化疗联合维利帕尼并没有获得显著的统计学上的生存益处；中位OS分别为11.9个月和11.1个月；死亡的风险比为0.(95%CI，0.到1.；P=0.，图2)。
使用最终锁定的数据库进行了描述性的附加分析。ITT人群的OS见图3a,治疗效果是在研究药物完成后不久观察到的，并在大部分随访期内保持不变；最终的中位随访时间约为4年(维利帕尼和安慰剂组分别为47.1个月和49.8个月)。ITT人群的PFS见图3b。按性别、年龄(65或≥65岁)、ECOGPS(0或1)和地区(西欧或澳大利亚或美洲对东欧或俄罗斯)对ITT人群进行亚组分析。亚组OS和PFS的结果是一致的。维利帕尼组和安慰剂组的ORR(确认完全缓解加部分缓解)均为37%。维利帕尼组和安慰剂组分别有8名患者(2%)和4名患者(1%)获得完全缓解，名患者(35%)和名患者(36%)获得部分缓解(数据补充)。
在缓解时间、缓解深度、生活质量或ECOG-PS改变方面，两组间未观察到有临床意义的差异(数据未显示)。在获得总体缓解的患者中(每组例)，维利帕尼组的中位缓解持续时间为5.4个月，安慰剂组为5.5个月。与基线相比，维利帕尼组的平均肿瘤缩小率为35.1%，安慰剂组为31.0%。
大约一半的患者接受了治疗后的抗癌治疗，这在治疗组之间具有可比性(数据补充)。
生物标志物分析
例患者的肿瘤组织标本中可检测LP52状态。总的来说，/(56%)患者为LP52+(维利帕尼组94例，安慰剂组例)，例LP52-(维利帕尼组85例，安慰剂组73例)。在两个治疗组中，LP52+和LP52-人群之间的基线特征相似，与总体人群具有可对比性。性别和ECOG-PS(数据补充)有轻微的不平衡。使用最终的临床数据库进行评估，LP52+人群的OS倾向于维利帕尼组，详见图4A。而在LP52-人群中，这一趋势相反，OS倾向于安慰剂组，见图4B。在安慰剂组中，OS倾向LP52-人群(HR，1.6；95%CI，1.15至2.22)。同样，在LP52+人群中，PFS倾向维利帕尼组(中位数PFS，5.78个月对5.62个月；HR，0.79；95%CI，0.57至1.08)，而在LP52+人群中，PFS倾向于安慰剂组(中位数PFS，5.59对5.88个月；HR，1.38；95%CI，0.97至1.98；图5)。在LP52+人群中，维利帕尼组的ORR略高于安慰剂组；然而，在LP52-人群中，安慰剂组的ORR更高(数据补充)。
来自RNA-seq数据的LP52+和LP52-亚组的分子特征显示，LP52+组的干细胞评分明显较高(P0.)，TP53失活评分显著增加(P=0.)，免疫浸润较低(数据补充)。
安全
两组之间的治疗暴露相似;维利帕尼组平均总给药日为34.2天，安慰剂组为33.5天。两组患者接受维利帕尼或安慰剂、卡铂和紫杉醇治疗的中位数为6.0周期。所有研究药物的相对剂量强度(RDI)均95%，各治疗组之间的相对剂量强度相似。在周期2-4之间，平均维利帕尼预剂量浓度是一致的。
大多数患者都经历了≥1例的AE（每组96%；表2）。总共有21%的维利帕尼组患者和23%的安慰剂组患者发生AE，导致停用维利帕尼或安慰剂。在维利帕尼和安慰剂组中，导致剂量中断的AEs分别发生在24%和23%的患者中，且剂量减少很少(数据补充)。
维利帕尼组45%的患者以及安慰剂组45%的患者发生了与研究药物相关的AE；最常见的是贫血、疲劳和中性粒细胞减少(数据补充)。据报道，维利帕尼组60%的患者发生了≥3级不良反应，安慰剂组有58%的患者发生，见表2。两组患者中有20%的患者出现与研究药物相关的3级或4级AEs，最常见的是中性粒细胞减少(两组均为9%)。维利帕尼组32.0%的患者以及安慰剂组34.0%的患者发生严重的AEs，两组最常报道的是肺炎，发热性中性粒细胞减少和贫血(均≤5%患者)。
大多数血小板减少事件都不严重，血小板减少14天内发生的出血事件大多是轻微的(维利帕尼组为4/4，安慰剂组为7/8，均不严重)。大多数中性粒细胞减少事件不严重，且在中性粒细胞减少事件发生后14天内感染不常见(维利帕尼和安慰剂组分别为6.8%和6.0%)。38例(7.8%)韦利帕利组患者和44例(9.1%)安慰剂组患者发生AE相关死亡，大多数患者被认为与研究药物无关。
讨论
尽管这是II期研究中相同方案和治疗方案的一个关键观察结果，但该研究并未达到其改善当前吸烟者OS的主要终点，即使用维利帕尼联合C和Pvs安慰剂联合C和P。因此，以描述性的方式评估了后续终点。在整个ITT人群中，维利帕尼组的中位数OS略长。这一温和但一致的趋势从6个月开始出现，并持续了3年多，总体死亡风险降低了约15%(HR，0.；95%CI，0.至0.)。这表明，在整个ITT人群中，可能有一部分患者更有可能从维利帕尼获益，例如生物标记物选择的人群。在例可评估的肿瘤样本中，探索性的LP52生物标志物分析定义了两个具有不同分子特征的人群。值得注意的是，在LP52+人群中，使用维利帕尼+C和P治疗后，OS改善的趋势是一致的，与对照组相比，死亡风险降低了约34%，表明该亚组从维利帕尼中获得了更大的益处。在ITT人群中，其他疗效参数的结果基本相似，包括PFS和ORR。
在II期研究中，根据患者报告的病史，接受维利帕尼比安慰剂治疗的当前吸烟者更能观察到改善的PFS和OS(HR分别为0.38和0.43)，并且有更高的ORR和缓解深度；近期有吸烟化学证据(定义为血浆可替宁10ng/mL)的患者也观察到了这种治疗效果(风险比分别为0.38和0.52)，这进一步支持了目前吸烟者最有可能从维利帕尼治疗中受益的假设(尽管可替宁在这项III期研究中没有得到评估)。II期研究中产生的假设在III期研究中没有得到证实。II期研究样本量相对较小(N=)，采用2:1的随机分配比例，纳入了鳞状和非鳞状NSCLC患者，这可能导致亚组分析的虚假结果。此外，对照组II期的结果(PFS和OS分别为4.2个月和9.1个月)比该人群C和P的历史基准更差，这表明治疗比较可能部分反映了对照组的表现不佳。
两组之间的治疗暴露是相似的，与其他关于维利帕尼联合C和P的研究一致；然而，计划中的维利帕尼暴露低于维利帕尼持续给药，直到疾病进展，或作为单一疗法的研究。在这项研究中，没有记录到维利帕尼的新的安全信号，不良反应与研究药物的已知安全性曲线是一致的。控制组的表现与预期一致，其结果与最近在类似人群中进行的仅接受化疗的控制组(如Keynote-)大致相似。
这项大型研究的一个独特特点是为前瞻性生物标记物分析提供肿瘤样本。与先前的一项分析显示LSP信号是NSCLC的阴性预后指标一致，我们研究中的33项探索性分析显示LP52+可能是一种阴性预后指标。在对照组中，LP52+肿瘤患者的OS比LP52-肿瘤患者的OS短(中位数OS9.6比14.4个月)，总体上也比对照组短(11.2个月)。然而，数据也表明，LP52+可能预示着在这些预后较差和目前治疗选择有限的患者中，使用维利帕尼联合C和P可获得OS益处。与总体人群相似，LP52+OS曲线早期分离，并在随访过程中保持分离。值得注意的是，这些趋势在PFS中并不明显，这可能限制了对这种亚组分析的解释。尽管如此，这些数据仍需要进一步研究生物标志物的使用，以确定对治疗效果更敏感的人群。
本研究中LP52+肿瘤的分子特征与之前报道的转移性或侵袭性肿瘤一致，即主干评分高，p53失活高，免疫浸润低(数据补充)。干细胞的特性本质上与组织谱系和分化状态有关，当某些癌症变得更具攻击性时，它们可能会恢复到类似组织或胚胎干细胞的分子状态。PARP1/2酶在维持胚胎细胞的自我更新能力中起着重要作用。虽然在LP52+组中使用维利帕尼获得良好结果的原因尚不清楚，但我们推测，在该组中富集的癌干成分的选择性靶向可能发挥了作用。通过PARP抑制剂靶向作用于肿瘤干细胞可以增强肿瘤对随后IO的敏感性，这是可行的；但是，我们的发现并未提供直接证据。有趣的是，LP52阳性与均匀寒冷的肿瘤免疫微环境相关，在高干细胞评分和低免疫浸润之间形成了反向关系，这与之前的报告一致。这种分子谱表明，LP52+肿瘤患者对抗程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)治疗的反应可能不如LP52-肿瘤患者，这一概念值得进一步研究。自本研究开始以来，其他关于程序性细胞死亡-1(PD-1)/PD-L1导向治疗联合铂类双重化疗的研究，在对一组sqNSCLC患者的持久临床获益方面取得了突破，但仍需要可靠的治疗预测生物标志物。此外，在SCLC和其他肿瘤类型的观察表明，PARP抑制剂可能通过激活STING先天途径增强PD-L1抑制剂的活性，增强抗肿瘤免疫，本质上驱动免疫冷环境向热环境的转化。一项正在进行的III期研究(NCT)调查了程序化细胞死亡-1抑制剂派帕博利珠单抗，奥拉帕尼或安慰剂在帕博利珠单抗加卡铂和紫杉烷诱导治疗后的维持治疗，用于转移性sqNSCLC一线治疗，可能进一步阐明这一潜在的治疗组合。
总体而言，当使用以当前吸烟者为重点的临床浓缩策略时，我们没有观察到在C和P中添加维利帕尼的治疗益处；然而，探索性的生物标记物分析表明，LP52信号可能定义了一个更有可能从维利帕尼受益的亚组。这些数据支持在生物标志物引导下使用维利帕尼抑制PARP在sqNSCLC子集中的作用;需要进一步的研究来证实这种新的生物标志物的预测潜力。
翻译及校审:李佳威+朱康浩
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