案例分享
鱼鳞病
遗传诊断
辅助治疗
优生优育
鱼鳞病是一种基因突变造成的皮肤病，70%-80%与遗传有关。导致鱼鳞病的致病基因有数百种，这些基因编码皮肤最外层（表皮）蛋白质。与鱼鳞病有关的皮肤异常破坏了表皮的正常形成，导致调节体温、保水性、抵抗感染等机制出现障碍。
01
临床分型
鱼鳞病分型众多，可分为非综合征型和综合征型，非综合征型是指仅有鱼鳞病一种表现，综合征型是除鱼鳞病外还有其他的伴随症状。其中非综合征性临床可分为寻常型鱼鳞病、性连锁性鱼鳞病、板层状鱼鳞病、丑角样鱼鳞病、先天性大疱性鱼鳞病样红皮病、先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病等十几种类型。综合征型的鱼鳞病大概有二三十种，本文不作描述。
寻常型鱼鳞病
寻常型鱼鳞病，是遗传性鱼鳞病最常见的一种类型,发病率约为1:。临床特点：出生时症状不明显，生数月后发病，约95%在三岁前发病。皮肤出现细薄的片状多角型磷屑，好发于四肢及背部，其中小腿前侧最明显，同时伴有掌跖角化增厚。轻者为冬季皮肤干燥，表面有细小鳞屑；稍重者为淡褐色至深褐色菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞，但一般无自觉症状。病理上透明角质颗粒减少。因为是常染色体显性遗传，即成对的染色体中只要有一条出现致病基因的突变就能会发病，家族中每一代都有人得病，男女无差异，均为50%。其致病基因主要是由丝聚蛋白编码基因(FLG)及相关序列纯合或杂合型突变引起，一般杂合突变症状较轻，纯合突变症状较重，也有很多其他的原因影响症状的轻重。有的患者表现很轻微，但是其后代中仍然会出现患者，给家族史判断带来一定的困惑。
X-连锁鱼鳞病
X-连锁鱼鳞病，发病率为1:。该病多发生在男性，女性可能为携带者，仅极其少数纯合突变或X染色体失活女性患者。患者集中在与母亲有血缘关系的一方，如表兄弟、舅、外祖父等，少数携带者也可能有轻微症状。常于出生时或生后不久即发病，表现为全身皮肤干燥、粗糙，覆黑褐色鳞片，主要累及肢体。病理上由于STS基因缺陷造成硫酸胆固醇聚集，导致角质层细胞黏着不易脱落，表皮屏障功能受损。其中基因缺失为主(80%)，还包括点突变、插入、缺失。
X-连锁鱼鳞病
板层状鱼鳞病，常染色体隐性，症状很重，较为罕见，全球发病率1:-1:，在挪威相对常见，发病率约为1:90,。出生时常为火棉胶样婴儿表现，这层膜常在出生后数周脱落，但仍有鳞状皮肤和嘴唇、眼睑外翻的症状。患者皮肤表面被典型的大片深色的鳞状物覆盖，其他临床症状包括毛发脱落（秃头症）、少汗和手掌及脚底皮肤增厚，另有部分患者可能会出现红斑和关节挛缩。患病婴儿可能会出现感染、脱水和呼吸困难。60%与表皮型转谷氨酰胺酶1编码基因(TGM1)突变有关，ABCA12等基因突变也可引起。
丑角样鱼鳞病
丑角样鱼鳞病，又称重型胶样婴儿或丑胎，是先天性鱼鳞病的一种严重亚型，患儿在出生时有奇异的外貌，坚硬的盔甲包被体表使面部变形呼吸和喂养受限。可有显著的睑外翻唇外翻，以及耳廓缺如和末节指(趾)骨坏疽。大多数患儿死产或于产后早期死亡。ABCA12基因突变也可引起该型疾病，根据突变的方式、位置、严重程度及临床症状与板层状鱼鳞病进行区分。
02
鱼鳞病能根治吗？
答案是否定的。
当所处的环境干燥、寒冷。容易导致鱼鳞病复发或加重，另外营养缺乏，不良的生活习惯也不利于鱼鳞病的康复。治疗鱼鳞病的原则是外用润肤剂，缓解症状。另外可以根据临床症状的轻重，给予患者适当的外用和内服药物治疗。虽然目前鱼鳞病在医学界还没有能完全治愈的方法。但是通过治疗也能大大的改善皮肤状况。
03
鱼鳞病会传给下一代吗？
答案是肯定的。鱼鳞病约70-80%是由于遗传原因导致了体内某种物质代谢障碍，这种代谢遗留物不易从肾脏排泄，却与皮肤有较强的亲和力，当它在体内积聚到一定程度时，就逐渐通过皮脂腺、汗腺分泌到体外。因此，对皮肤产生了损害，使皮肤角化速度大大加快产生大量的鳞屑;也堵塞了毛囊和汗腺导管，导致皮脂腺、汗腺分泌障碍，皮肤失去滋润，变得异常干燥。并且，寻常型鱼鳞病的发病率较高，约人中有就有1人发病，的确是存在不小的遗传风险。
04
鱼鳞病能在下一代中预防吗？
答案基本是肯定的，绝大多数患者都可以积极干预，避免下一代承受同样的烦恼。进行后代患病风险的评估，首先需要患者进行基因检测确诊，确诊后才能对应是哪种致病基因引起的，属于哪种遗传方式。配偶如果有症状，同样需要做基因检测确诊。配偶如果没有症状，也需要进行致病基因的位点验证。做到这几点，就能够进行后代患病风险评估，并在产前诊断时通过对胎儿的基因检测明确这个孩子有没有患病风险。
常见的几种后代患病风险列举如下：
致病基因是AD遗传，如寻常型鱼鳞病FLG基因。夫妻双方一方为基因单杂合的患者，另一方为基因无异常的健康人，后代无论男女发病率均为50%，可通过基因型明确胎儿是否患病。
致病基因是AR遗传，如板层状鱼鳞病TGM1基因。夫妻双方一方为基因复合杂合或纯合的患者，另一方为基因无异常的健康人，后代无论男女发病率均为0%，但携带致病基因的概率为%。
致病基因是XLR遗传，如X-连锁鱼鳞病STS基因。丈夫为半合子男性患者，妻子为基因无异常的健康人，后代无论男女发病率均为0%，女孩是携带者，男孩不携带。丈夫为半合子男性患者，妻子为单杂合携带者（大概率妻子的父亲有鱼鳞病），后代无论男女发病率均为50%，可通过基因型明确胎儿是否患病。
05
案例分享
患儿，男，7岁，出生后即全身红斑脱屑痒至今。面部、颈部、躯干可见片状暗红斑，腹部可见环形红斑脱屑，下肢可见红鳞病样皮损。皮肤干燥。双手指远端指关节屈曲变形，不能平伸。血液样本送康旭医学进行基因检测，检测项目为全外显子。经检测，发现了可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异：ALOXE3基因：c.TA/c.CT（疑似致病/致病），相关疾病：先天性鱼鳞病，常染色体隐性遗传，3型（AR）。
入选理由：
以下临床表型与该基因相关疾病表型相匹配：
红斑(HP
;瘙痒(HP:0989);鱼鳞病(HP
064);鱼鳞病样红皮病(大疱型)、大疱性鱼鳞病样角化过度症、显性遗传性先天性鱼鳞病、表皮松解性角化过度鱼鳞病(HP:7479)。
ACMG证据：
疑似致病（PVS1_VeryStrong,PM2）/致病（PVS1_VeryStrong,PM2,PP3）
非常强致病证据PVS1_VeryStrong：当某基因致病机制为功能缺失（Loss-of-function,LOF）时，该基因上的无义变异、移码变异、±1或2位置的剪切变异、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失变异；
中等致病证据PM2：ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异；
支持致病证据PP3：经多种算法预测会对基因或基因产物功能造成有害影响的变异。
致病性报道：（参考数据库：HGMDPro、PubMed、ClinVar）
c.TA变异尚未见文献报道
c.CT变异尚未见文献报道
相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）
先天性鱼鳞病，常染色体隐性遗传，3型（OMIM:）
可能出现的临床表型：身材矮小；唇外翻；下唇唇红外翻；牙齿异常；眼睑外翻；耳轮异常；慢性中耳炎；红斑；反复呼吸道感染；肾功能不全；掌跖角化症；剥脱性皮炎；干性皮肤；角化过度；毛发稀疏；眉毛发育不全；皮肤弹性缺乏；瘙痒；少汗症；鱼鳞病；鱼鳞病样红皮病(大疱型)、大疱性鱼鳞病样角化过度症、显性遗传性先天性鱼鳞病、表皮松解性角化过度鱼鳞病；指（趾）甲异常；认知障碍；坏疽；脓*症；脱水；患病个体鱼鳞病症状相对轻微；火棉胶膜用于自我愈合（见于某些患者）；颈部、肘部和膝盖处附着深棕色的坚硬鳞屑；头皮、面部、躯干和四肢上细小的白色或浅棕色鳞屑；显著的掌跖线纹过多（见于某些患者）；小儿火棉胶婴儿（见于大多数患者）；
ALOXE3这个基因还是比较难做的，存在与之序列相近的基因，一代测序验证花费了一些功夫，最终经过验证，变异的确存在于真基因上。虽然母亲未送检，但是推测极大概率母亲是携带了c.CT这个致病位点的。而这对夫妇，再生育健康后代的概率是75%。这个患儿以后如果拥有了一个ALOXE3基因无异常的妻子，其后代患病的概率是0%。基因检测报告是基因检测结果的主要呈现形式，也是基因检测应用于临床的重要依据。报告中通常涉及基因、遗传方式、ACMG评级等相关专业名词，且各基因检测公司报告结果的展现形式各不相同，而报告的阴阳性又需要综合多个方面进行判断，未经过相关遗传咨询培训的人员对报告往往束手无策。为此，北京康旭医学检验所特推出免费遗传报告解读服务，凡是属于遗传病的基因检测报告，包括核型检测报告、panel/全外显子报告、CNVseq报告、芯片报告等，均可提供电话咨询（-）或
