ECLIPSE研究显示，靶向IL-23靶点的古塞奇尤单抗可促进银屑病患者血清细胞因子水平、皮肤基因表达和皮损处免疫细胞表型正常化[1]。
银屑病的生物制剂治疗已经进入了白细胞介素（interleukin，IL）为治疗靶点的时代。特诺雅（古塞奇尤单抗）是全球首个靶向银屑病发病核心通路调控因子IL-23的生物制剂，并随后在全球多个国家和地区获批。在中国，古塞奇尤单抗于年被列入了《第一批临床急需境外新药名单》，年6月提交上市申请，仅用时6个月便于年12月获批，目前已在中国上市，惠及中国患者。
ECLIPSE是第一项在斑块型银屑病（PSO）患者中头对头比较古塞奇尤单抗（IL-23p19抑制剂）与司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）长期疗效和安全性的研究。研究的主要终点为第48周的PASI90应答率。结果显示，第48周时古塞奇尤单抗的PASI90应答率优于司库奇尤单抗。
在年欧洲皮肤性病科大会EADV上发布了ECLIPSE研究在机制层面的最新结果。ECLIPSE机制亚研究包括分子实验和细胞实验，对比了古塞奇尤单抗和司库奇尤单抗对银屑病患者血清细胞因子水平、皮肤基因表达和皮损处免疫细胞表型的影响。IL-23是银屑病发病核心通路的效应因子，该研究结果的发布有助于解读IL-23对整个核心通路更加长远的调控作用。
重点速览
研究显示组织驻留记忆T细胞（tissue-residentmemoryTcells,TRM）与停药后疾病复发有关。Eclipse试验的第24周皮肤活检的细胞免疫表型分析表明，古塞奇尤单抗治疗可更有效地降低CD8+TRMs并维持Tregs，从而使皮损处免疫细胞相对比例趋于正常化；
古塞奇尤单抗迅速降低血清细胞因子水平（IL-17F和IL-22），第4周即表现出显著性差异，在24至48周维持在较低水平；
古塞奇尤单抗和司库奇尤单抗皆能下调皮损区IL-23、IL-17A、IL-17F和IL-22的基因表达水平，然而古塞奇尤单抗组第24周时可以显著下调IL-23R，司库奇尤单抗组IL-23R表达情况无显著变化。
01IL-23与IL-17抑制剂对循环细胞因子的药效动力效应
IL-23/Th17免疫轴已被确定为银屑病发病机制中的主要免疫途径。IL-23促进Th17细胞的维持，激活的Th17细胞可以产生一系列细胞因子，包括IL-17A/F、IL-22、IL-26、IFNγ和GM-CSF等，驱动炎症反应[3]。ECLIPSE的机制亚研究分析治疗后不同观察时间（第4、24和48周）及基线的血清蛋白水平，并建立以基线血清蛋白水平作为协变量的混合效应模型，从而评估药效动力效应，得到结果如下：
古塞奇尤单抗降低血清IL-17F速度快于司库奇尤单抗，维持期IL-17F水平在数值上更低。
古塞奇尤单抗可以降低血清IL-22水平，而司库奇尤单抗对血清IL-22水平改变相比基线无显著性差异。
02IL-23和IL-17抑制剂对银屑病皮肤基因表达的影响
ECLIPSE的机制亚研究取皮肤组织活检并进行疾病转录分析和特定基因/通路分析（RNAseq数据分析）评估基因表达情况，古塞奇尤单抗治疗组和司库奇尤单抗治疗组给药期间银屑病皮肤基因表达变化如下：
▎银屑病转录组正常化
第4周时，司库奇尤单抗组银屑病皮肤转录组正常化速度（用基因正常化程度达到75%来衡量）比古塞奇尤单抗组快，第24周两组的正常化水平相似。但是古塞奇尤单抗在第24周能让更多的基因正常化（基因正常化程度50%）。
*只包括两种疗法的治疗差异25%的基因
▎皮损处IL-23/Th17细胞因子基因表达的改善
两种治疗在第4周和第24周均可显著降低IL-23、IL-17A、IL-17F和IL-22的基因表达。
▎皮损处IL-23受体的表达
IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗）显著降低了IL-23受体的表达，但IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗）的IL-23受体表达无显著改变。
03IL-23与IL-17抑制剂对皮肤活检细胞免疫分型的影响
ECLIPSE的机制亚研究取皮肤组织活检并分离得到皮肤细胞，通过流式细胞术进行细胞免疫表型分析。
▎PSO皮损中CD8+TRM的频率变化
银屑病患者存在皮损经常在同一个部位复发的状况，这可能与组织驻留记忆T细胞有关。
在PSO活动期间，效应T细胞浸润皮肤炎症部位，并在皮肤炎症消退时转化为组织驻留记忆T细胞（tissue-residentmemoryTcells,TRM）。这些TRM细胞持续存在于在曾经的银屑病斑块部位，对IL-23信号敏感。即使在疾病缓解多年后，TRM细胞受到刺激后仍然会立即产生IL-22和IL-17A，这可能是导致银屑病皮损在固定部位复发的原因[4]。
由于TRM的作用与治疗完成后的疾病复发有关，银屑病治疗中下调TRM具有重要价值[2]。
基线时PSO病灶区域CD8+TRM的出现频率显著高于非病灶。与司库奇尤单抗相比，古塞奇尤单抗可以显著降低PSO皮损处CD8+TRM的出现频率。
▎银屑病皮肤中调节性T细胞的频率变化
初始T细胞具有分化为调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞（Th）的潜力[5]。Treg细胞最初被称为“抑制细胞”，不仅抑制自身免疫反应，还抑制对非自身抗原的其他异常或过度免疫反应。Treg细胞的数量下降或功能缺陷可造成效应细胞稳态的破坏，进而导致免疫细胞的过度增殖和炎症的发展[6]。
第0周至第24周，古塞奇尤单抗可维持银屑病皮肤中Treg细胞的频率，而司库奇尤单抗组Treg细胞频率降低。
结论ECLIPSE机制亚研究进行了分子实验和细胞实验，加深了我们对PSO的两类重要疗法机制的理解。研究显示古塞奇尤单抗在持续降低循环细胞因子水平（IL-17F和IL-22）、第24周时IL-23R下调、第24周时降低CD8+TRMs并维持Tregs方面都明显优于司库奇尤单抗。
这些数据首次揭示了IL-23与IL-17A抑制剂在疾病中的不同影响，支持古塞奇尤单抗的免疫调节作用，对疗效观察和治疗模式有指导意义。
专家简介林志淼教授
医院皮肤科室副主任、主任医师、副教授、博士生导师。主要研究方向为遗传性皮肤病，现为“万人计划”创新领*人才、科技部中青年科技创新领*人才，获得过国家自然科学基金优秀青年科学基金、霍英东教育基金。代表性成果包括在国际上首先确定遗传性大疱性表皮松解症、Olmsted综合征、PLACK综合征、外胚叶发育不良、进行性对称性红斑角化症、Bothnia掌跖角化症等七种疾病的致病基因及发病机理。首次在国际上命名一种遗传性皮肤病——PLACK综合征。
参考文献：
[1]AngsanaJetal.28thEADVCongress,D3T01.1.October9-13,;Madrid,Spain.
[2]DasDetal.CytokineGrowthFactorRev.Feb;45:35-44.
[3]GirolomoniGetal.JEurAcadDermatolVenereol.Oct;31(10):-.
[4]CheukSetal.JImmunol.Apr1;(7):-20.
[5]González-AmaroRetal.Endocrine.Apr;52(1):30-8.
[6]KarczewskiJetal.Autoimmunity.Nov;49(7):-.
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