随着精准治疗的盛行，针对胆管癌的靶向治疗也逐渐提上日程，目前，已有针对多个靶点的多款靶向药物公布了完整数据，尤其是首个FGFR抑制剂Pemigatinib的获批，更是为胆管癌的靶向治疗注入了一支强心剂。但是，现有靶向药都是针对特定靶点，那么对于缺乏这些靶点变异的患者来说，还能使用靶向药吗？答案是肯定的，目前已有两款抗血管生成药物在胆管癌领域开展了研究，并取得了不错的效果。
针对不可切除患者，
阿帕替尼单药治疗DCR达62.5%
这是一项前瞻性II期临床研究，共纳入26例胆管癌患者，其中12例患者（46.2%）诊断为肝内胆管癌，14例患者（53.8%）被诊断为肝外胆管癌。所有患者在含吉西他滨的一线化疗方案后出现疾病进展。
所有患者接受阿帕替尼单药作为二线治疗（每日一次，mg）。研究主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病控制率(DCR)。
研究结果显示，根据RECISTv1.1评价最佳反应：1例（4.16%）为CR，4例（16.67%）为PR，10例（41.67%）为SD，9例（37.50%）为PD。整体ORR为20.8%，DCR为62.5%。mPFS为95天（95%CI：79.70-.34天），mOS为天（95%CI：.86-.14天）。
单变量分析显示，某些单变量因素影响了患者的生存率。性别对生存的影响在统计学上没有显著意义。然而，年龄是与PFS相关的一个重要的独立因素。60岁患者的mPFS为49天，而≤60岁患者的mPFS为天（P=0.）。研究还发现，肿瘤的解剖位置与生存获益相关（P=0.08），肝内胆管癌的mPFS为天，明显长于肝外胆管癌（72天）。ECOG评分和CA水平与生存没有相关性（P0.05）。
在安全性方面，与阿帕替尼治疗相关的*性轻微，主要为1级或2级，其中最常见的*性之一是骨髓抑制（18/26,69.2%），表现为白细胞减少和血小板减少。3级不良反应包括高血压（11.5%）、白细胞减少（11.5%）、血小板减少（27.7%）、贫血（23.8%）、蛋白尿（13.8%）和转氨酶升高（13.8%），没有患者出现4级不良反应。
阿昔替尼治疗胆道肿瘤，
ORR达5.3%，DCR达79%！
本研究为开放标签、多中心、单臂II期试验，共纳入32例对以吉西他滨为基础的化疗难治或不耐受的胆道癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌，组织学证实为腺癌）。所有患者接受阿昔替尼口服，初始剂量5mg，每日两次。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)。
研究结果显示，在可评估的19例患者中，中位PFS为2.8个月(95%CI:2.1~4.1)，中位总生存为5.8个月(95%CI:3.3~9.7)。
ORR为5.3%(95%CI:0.1~5.3)；DCR为79%。
安全性：7名患者(37%)需要至少降低一次剂量，其中3名患者高血压，1名患者高血压和蛋白尿，1名患者口腔黏膜炎、不适和掌跖红感觉综合征。尽管最常见的与治疗相关的3/4级AE是高血压(42%)，但该AE是可控的。由于密切的随访、适当的剂量中断和/或剂量减少，没有出现与治疗相关的死亡。
讨论
根据ABC-02期研究，顺铂联合吉西他滨是晚期胆道癌标准一线化疗方案的最佳选择，该方案将患者整体生存从8.1个月延长到11.7个月。一部分一线治疗失败的患者身体状况仍然良好，然而，目前，针对一线失败后的二线治疗暂时没有标准药物可推荐。最近，多个II期试验的新结果表明，将以氟嘧啶为基础的化疗作为二线治疗，对一线化疗顽固的晚期胆管癌患者有益。ABC-6研究显示，mFOLFOX联合最佳症状控制（ASC）或可作为晚期胆管癌的二线标准治疗，患者中位总生存可达到12个月。
阿帕替尼作为一种选择性靶向VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制内皮细胞增殖，减少肿瘤微细胞密度，并通过下调VEGF途径促进细胞凋亡，以抑制肿瘤生长和复发已获批用于晚期肝癌的二线治疗。阿昔替尼是一种有效的血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/2/3选择性抑制剂，此前已获批肾癌二线治疗。上述两项研究也证实了两者在一线含吉西他滨化疗失败后二线治疗的疗效。由此可知，抗血管生成在抗肿瘤治疗中起着重要作用。应进行进一步大规模的前瞻性临床试验，以验证抗血管生成药物作为胆管癌二线治疗的有效性和安全性。
参考资料
[1]ZhangG,GongS,PangL,HouLandHeW()EfficacyandSafetyofApatinibTreatmentforAdvancedCholangiocarcinomaAfterFailedGemcitabine-BasedChemotherapy:AnOpen-LabelPhaseIIProspectiveStudy.Front.Oncol.11:
[2]MulticenterPhaseIITrialofAxitinibMonotherapyforGemcitabine-BasedChemotherapyRefractoryAdvancedBiliaryTractCancer(AX-BCStudy)
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