头颈部肿瘤发病率相对高，位居全球肿瘤发病率的第6位，为肿瘤诊疗带来了严重的负担。与此同时，头颈部肿瘤的临床诊疗受到诸多因素的制约，患者诊断时多为局部晚期，手术及其他现有治疗方案疗效欠缺，患者易复发转移，甚至器官功能不能得到保留，治疗需求往往没有得到很好的满足。近年来，免疫治疗在多种肿瘤中均取得了突破性进展，头颈部鳞癌也不例外。本文介绍了一例喉癌IVA期的患者，接受根治性手术后出现颈部淋巴结转移，一线治疗予以免疫联合化疗，疗效评估达到PR。
杨天宇医院肿瘤内科河北医科大学在读硕士研究生
王星涵医院肿瘤内科河北医科大学在读硕士研究生
基本情况：
患者，男，56岁（首诊年龄），PS0分。.1发现声音嘶哑，喉镜检查示左侧声带肿物。
.4.9在全麻下行左侧声带肿物切除术+气管切开术（因肿物压迫行姑息治疗）。术后病理：喉鳞状细胞癌，中分化。（声带）可见两处浸润灶。免疫组化：Ck-pan（+），P40（+）P16（-）、P53（-，考虑为缺失型）、EGFR（+）。
图1.喉肿物姑息术后病理检查
姑息性化疗及根治性治疗：
随后，患者行第一次姑息术后化疗TP*2周期，疗效SD，未行放疗。.6.12喉镜检查可见声门区不规则溃疡，镜下诊断喉恶性肿瘤。.6.16在全麻下行气管切开术+全喉切开术+左侧上颈部淋巴结清扫术，术后病理：喉中分化鳞状细胞癌。侵犯甲状软骨。区域淋巴结：未见转移。
图2.根治术前喉镜检查
图3.根治术后病理检查
初步诊断：喉（声门型）鳞状细胞癌IVA期（ypT4aN0M0G2）根治术后
疾病复发及治疗：
.10因颈部肿胀来院复查，遂进行全面病情评估。颈部超声示：颈前及左上颈多发低回声区，考虑复发转移。会诊根治手术后的石蜡病理：高-中分化鳞状细胞癌。免疫组化：P16（-）、P53（个别阳）、Ki67（约30-40%+）、P63（+）、CK5/6（+）、EGFR（+）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PD-L1（DAKO22C3）（CPS：20）、PD-L1（VENTANASP）（CPS：30）。胸、全腹部增强CT、骨扫描、脑核磁等其余检查未见异常。
图4.复发转移病理会诊-6-16根治术后石蜡切片HE染色
复发转移后于.10.19开始一线治疗：化疗联合免疫治疗，具体方案为：顺铂+氟尿嘧啶+PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）*4周期，不良反应为1级贫血，1级恶心呕吐，1级肾功能损伤，3级脱发。治疗中预防性使用了聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，未出现粒系降低。
.11.3颈+胸腹部强化CT示：咽喉、口咽软组织增多，颈部多发转移。.12.15颈+胸腹强化CT示：局部软组织增多，颈部多发肿大淋巴结，较.11.3减小。.3.3颈部软组织增多，较.12.15范围缩小，颈部多发稍大淋巴结，较前片缩小。疗效评价PR。
图5.疗效评价*
*治疗前（.11），2周期免疫联合化疗后（.12），4周期后因疫情延后复查（.3）
目前，患者自觉颈部肿物缩小，精神状态良好，睡眠、饮食佳，综合评估患者一般状况好，耐受性佳，相关副作用可控。
总结：
专家点评
吕雅蕾医学博士硕士研究生导师医院肿瘤内科副主任医师副教授澳大利亚CentenaryInstitute访问学者河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员河北省预防医学会肿瘤复发与转移防治专业委员会副主任委员河北省肿瘤防治联合会肿瘤社区管理委员会副主任委员等多项社会学术团体兼职
这是一例首诊喉鳞状细胞IVA期，经根治术后复发转移的男性患者。患者初次发病为.1，发病时56岁，.4因肿物压迫行姑息性肿物切除术，姑息切除后予以TP方案化疗2周期，疗效SD。.6行全喉根治性手术，区域淋巴结未见转移，术后病理免疫组化提示PD-L1（CPS）阳性。根治术后4个月，即.10患者因颈部肿胀前来我院复查，CT发现颈前及左上颈多发转移，考虑到患者术后免疫组化提示PD-L1阳性，且CSCO头颈部肿瘤诊疗指南推荐复发或转移性头颈部鳞癌患者一线治疗可以使用免疫联合化疗方案，遂予以替雷利珠单抗联合FP方案化疗，共治疗4周期，完成第1个周期免疫联合化疗后，患者自觉气管压迫症状明显缓解，查体即看出双侧颈部肿胀明显减轻，2周期治疗后CT复查提示颈部复发转移淋巴结缩小，根据RECIST1.1选择喉声门区肿物和咽淋巴环为靶病灶，总体疗效：PR。
根据流行病学数据显示，50%~60%的头颈部鳞癌患者在确定诊断时，已发展为局部晚期，10%的患者已存在远处转移，不幸的是，50%~60%的患者会在两年内出现疾病复发。复发转移性头颈部鳞癌通常预后差、死亡率高。目前复发转移性头颈部鳞癌的一线治疗手段是化疗联合靶向治疗。但随着对肿瘤生物学的特征认识的不断深入，免疫治疗在多个肿瘤领域取得了突破性进展，头颈部鳞癌对免疫治疗相对敏感，因此亦开展了免疫治疗在头颈部鳞癌的探索研究。
在一项评估替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性/耐受性、抗肿瘤作用以及最佳剂量和给药方案的IA/IB期研究中，共纳入了例晚期实体瘤患者，其中20例是头颈部鳞癌的患者。截止到年5月，总体人群的的客观缓解率（ORR）是13.3%（95%CI10.31-16.79），总体疾病控制率（CR+PR+SD）和临床获益率（CR+PR+SD≥24周）分别为44.6%和25.9%，中位缓解持续时间(DoR)为16.0个月(95%CI11.1-25.6)，中位生存时间（OS）为10.3个月(95%CI8.5-11.6)。结果表明，替雷利珠单抗单药治疗具有良好的抗肿瘤活性，可诱导持久的临床缓解。在20例复发转移性头颈部鳞癌患者中，所有患者的ORR为15%，在PD-L1阳性的复发转移性头颈部肿瘤患者中ORR为20%，替雷利珠单抗单药表现出优异的客观缓解率。同时，各个队列患者出现的不良事件总体呈轻中度，与既往替雷利珠单抗单药治疗的报告一致。（表1表2）
表1.替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的临床有效率表2.不同PD-L1表达状态的晚期实体瘤的客观缓解率
根据既往研究报道，免疫治疗联合化疗一线治疗复发转移性头颈部鳞癌的疗效是优于西妥昔单抗联合化疗，可显著延长患者的总生存时间，安全性方面亦无显著性差异，FDA已经批准免疫联合化疗一线治疗复发转移性头颈部鳞癌患者。本例患者在参考CSCO头颈部肿瘤诊疗指南推荐和既往替雷利珠单抗在复发转移性头颈部鳞癌表现出的良好疗效，以及综合考虑到患者的经济情况，最终为患者确定的治疗方案为替雷利珠单抗联合化疗，经过初步治疗即可观察到患者颈部淋巴结转移灶明显缩小，起效迅速，且经过5个月的治疗，患者仍在持续获益，其结果值得进一步学习和思考。
另外，头颈部肿瘤手术会对患者的发音、吞咽等功能带来影响，而新辅助治疗能够帮助患者尽可能保留相应的器官功能，改善患者的生活质量。在免疫治疗用于头颈部肿瘤新辅助治疗方面，既往研究证实，抗PD-1单抗联合CTLA-4抑制剂用于局部晚期的头颈部肿瘤展现出良好的病理完全缓解（pCR）率和无复发生存（RFS）率，而抗PD-1单抗联合化疗也获得了相类似的结果。本例患者初诊为cT4aN0M0IVA期，可尝试新辅助免疫治疗联合化疗，在化疗控制患者病情的基础上，通过免疫检查点抑制剂起到协同作用，从而缩小肿瘤，保护靶器官，这也将是头颈部肿瘤免疫治疗未来探索的方向。
参考文献1.中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南
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