王宇晨，刘俊峰，陆昊，等．基于倾向性评分匹配的局部进展期食管鳞状细胞癌不同综合治疗模式的预后分析[J]．中华外科杂志，，60（1）：79-83．
基于倾向性评分匹配的局部进展期食管鳞状细胞癌不同综合治疗模式的预后分析王宇晨 刘俊峰 陆昊 张欣然 孙旭晟｛医院胸外科｝局部进展期食管癌的综合治疗尚存争议。CROSS研究［1］和NEOCRTEC研究［2］的结果均显示，新辅助同步放化疗可明显改善患者生存。但新辅助放化疗增加围手术期的死亡和并发症，具体实施有一定难度。Allum等［3］通过随机对照研究发现，新辅助化疗对各种病理学类型的食管癌患者均可取得明显优于单纯手术的远期生存；JCOG研究结果也证实，新辅助化疗患者总体生存时间优于辅助化疗［4］。另一方面，Kelsen等［5］的随机对照研究结果则未能证实新辅助化疗获得的远期生存优于单纯手术。我们利用真实世界数据，采用倾向性评分匹配法减少偏倚，比较接受新辅助化疗、辅助化疗和单纯手术的局部进展期食管鳞状细胞癌患者的预后，旨在为食管癌手术患者提供疗效良好、易于操作的治疗方案。
资料与方法
一、研究对象1.纳入与排除标准：回顾性收集我院胸外科年1月至年1月实施的例食管癌切除术的病例资料，根据以下标准进行筛选。纳入标准：（1）行食管癌R0切除；（2）病理类型为鳞状细胞癌的胸段食管癌；（3）根据AJCC第8版食管癌分期系统，临床（新辅助化疗组）或病理（辅助化疗和单纯手术组）分期为T3~4aN0~3M0期；（4）临床资料完整。排除标准（1）围手术期死亡；（2）采用新辅助化疗和辅助化疗以外的其他新辅助或辅助治疗；（3）同时采用新辅助化疗和辅助化疗；（4）新辅助化疗或辅助化疗小于2个周期。根据上述标准，排除例，共有例纳入最终分析。男性例，女性例，中位年龄61岁（范围：37~86岁）。例接受新辅助化疗联合手术（新辅助化疗组），例接受手术联合辅助化疗（辅助化疗组），例接受单纯手术（单纯手术组）。2.倾向性评分匹配：以新辅助化疗组为基准，采用1∶3最近邻匹配法分别与辅助化疗组及单纯手术组进行匹配；纳入肿瘤位置、淋巴结阳性状态、肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度、手术方式、脉管瘤栓和神经受侵情况共7个协变量，卡钳值取0.1。在疾病分期匹配过程中，新辅助化疗组采用化疗前临床分期，而单纯手术组和辅助化疗组采用术后病理分期。匹配后，新辅助化疗组例，辅助化疗组例，单纯手术组例，共例。三组匹配后的临床病理学资料见表1。表1 不同综合治疗模式局部进展期食管鳞状细胞癌患者倾向性评分匹配后临床病理学特征比较（例）二、诊断与治疗方法1.术前诊断：术前行食管造影检查观察病变狭窄、长度、牵拉成角及穿孔与否。行胃镜检查观察病变长度及环周受侵情况，并取样活检以明确病理学诊断。行胸部及上腹部CT增强扫描，以了解肿瘤部位、大小、外侵及淋巴结转移情况，并排除远处转移。行颈部超声检查观察淋巴结转移情况，淋巴结最小径超过0.8cm时行超声引导下穿刺活检以除外转移。CT检查和颈部超声检查结果是本研究中食管癌临床分期的重要依据。2.手术方法：采用双腔气管插管全身麻醉。对胸中、下段食管癌，或采用经左胸后外侧切口切除食管和游离胃，并进行纵隔和上腹部淋巴结清扫，行主动脉弓上食管胃吻合；或采用经上腹正中切口游离胃和清扫上腹部淋巴结，右胸后外侧切口游离食管和清扫纵隔淋巴结，并行主动脉弓上食管胃吻合。对于胸上段食管癌，则经右侧开胸游离食管和清扫纵隔淋巴结，上腹正中切口游离胃和清扫上腹部淋巴结，左侧颈部切口行食管胃吻合；或经左胸游离食管和胃并清扫淋巴结，左颈部食管胃吻合。3.新辅助及辅助化疗方案：采用含铂两药方案。FP方案为氟尿嘧啶mg/m2，静脉滴注，1次/d，第1~5天；顺铂15mg/m2，静脉滴注，1次/d，第1~5天；每3~4周重复。TP方案为紫杉醇mg/m2，静脉滴注，第1天；顺铂15mg/m2，静脉滴注，1次/d，第1~5天；每3~4周重复。新辅助化疗进行2~3周期，化疗结束后4~6周进行手术。辅助化疗于手术结束后4~6周后开始，连续2~4周期。三、随访方法从术后1个月开始，每半年随访一次，随访方式包括电话、寄信、定期来院复查等。随访内容包括临床症状、体征，消化道造影、CT、超声等影像学检查，血液学检验，必要时行组织病理学检查等，以判断患者术后是否存在复发和（或）转移。随访截至患者死亡或年7月1日，连续2次失访定义为死亡，死亡日期定为第1次失访时。四、统计学方法用SPSS23.0统计学软件对数据进行分析。定量资料以中位数表示；分类资料以频数和百分比表示，无序分类资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，有序分类资料组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；采用Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验进行生存分析。检验水准为双侧，以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、各组患者总体生存情况比较匹配后，全体患者1、3、5年总体生存率分别为88.1%、49.5%、38.3%，中位总体生存时间35个月（95%CI：29~40个月）。新辅助化疗组1、3、5年总体生存率分别为83.6%、52.5%、41.5%，中位总体生存时间43个月（95%CI：27~59个月）。辅助化疗组1、3、5年总体生存率为96.6%、65.3%和57.6%，中位总体生存时间未达到。单纯手术组1、3、5年总体生存率为82.6%、35.6%、24.9%，中位总体生存时间28个月（95%CI：25~31个月）（χ2=60.，P0.01）。总体生存率两两组间比较，辅助化疗组优于新辅助化疗组（χ2=11.，P=0.），新辅助化疗组优于单纯手术组（χ2=8.，P=0.），辅助化疗组优于单纯手术组（χ2=60.，P0.01）（图1）。图1 不同综合治疗模式局部进展期食管鳞状细胞癌患者倾向性评分匹配后总体生存曲线二、各组患者无病生存情况比较匹配后，全体患者1、3、5年无病生存率分别为74.9%、44.5%、32.3%，中位无病生存时间27个月（95%CI：23~32个月）。新辅助化疗组1、3、5年无病生存率为70.3%、45.3%、34.6%，中位无病生存时间27个月（95%CI：13~40个月）；辅助化疗组1、3、5年无病生存率为86.1%、55.0%、44.3%，中位无病生存时间46个月（95%CI：35~57个月）；单纯手术组1、3、5年无病生存率为68.4%、34.5%、22.6%，中位无病生存时间20个月（95%CI：17~23个月）：三组比较差异有统计学意义（χ2=34.，P0.01）。无病生存率两两组间比较，辅助化疗组优于新辅助化疗组（χ2=7.，P=0.）和单纯手术组（χ2=35.，P0.01），新辅助化疗组与单纯手术组差异无统计学意义（χ2=3.，P=0.）（图2）。图2 不同综合治疗模式局部进展期食管鳞状细胞癌患者倾向性评分匹配后无病生存曲线讨论
对于可切除的局部进展期食管癌，手术治疗仍为首选。但单纯手术治疗的远期生存率长期徘徊在30%左右［6］，因此，对此期病例有必要采用综合治疗，但采取何种综合治疗模式目前仍无统一意见。我国一项多中心真实世界研究结果显示，局部进展期食管鳞状细胞癌接受新辅助治疗的比例仅为22.0%，而接受辅助治疗的比例达43.9%［7］。尽管CROSS研究［1］和NEOCRTEC研究［2］的结果均显示新辅助同步放化疗可明显提高局部进展期食管癌患者的远期生存，但这一结果并未得到大数据的证实。Mao等［7］通过大数据真实世界研究发现，新辅助放化疗联合手术与单纯手术相比，并未提高远期生存，按分期进行分层分析，也得到了类似的结果。本研究中，我们比较了新辅助化疗联合手术、手术联合辅助化疗和单纯手术的远期结果，希望为局部进展期食管癌患者选择综合治疗模式提供参考；结果显示与新辅助化疗组相比，辅助化疗组的总体生存和无病生存均受益明显。辅助化疗效果较好的原因是：（1）辅助化疗以精确的病理学分期为基础，避免了治疗不足和治疗过度；我们前期的研究结果显示，T1b~2N0M0期患者接受辅助化疗不能延长术后生存时间，而T3N0M0期患者可以从辅助化疗中获益［8］，提示T分期较早且淋巴结阴性的患者没有必要接受辅助治疗，而T分期较晚的患者，即便淋巴结阴性也应接受辅助化疗；（2）辅助化疗不会影响术后并发症发生率和病死率；（3）减少局部复发和转移。而新辅助化疗虽可降低疾病分期，增加R0切除率等优点，但其应用基于临床分期，过度治疗和治疗不足在所难免。如FFCD研究中，89例临床分期为Ⅰ期的单纯手术患者中，35例术后病理学分期提高为Ⅲ期，临床分期不准确的比例达39.3%［9］。同时，新辅助治疗有增加围手术期并发症和死亡的潜在风险。以上均有可能是本研究中辅助化疗组预后优于新辅助化疗组的原因。在局部进展期食管癌的辅助治疗方面，同处东亚，病理学类型亦以鳞状细胞癌为主的日本，其一些研究可供我们借鉴。JCOG研究中比较了术后2周期顺铂+氟尿嘧啶辅助化疗与单纯手术的结果，辅助化疗组5年无病生存率优于单纯手术组（55%比45%，P=0.），分层分析显示，淋巴结阴性患者中两组5年无病生存率无差异（76%比70%，P=0.），淋巴结阳性患者中辅助化疗组5年无病生存率优于单纯手术组（52%比38%，P=0.），但5年总体生存率两组无差异（61%比52%，P=0.13）［10］。原因在于，单纯手术组复发率较高（45.9%比36%），复发患者接受了积极的放化疗，这些治疗弥补了单纯手术获益的不足；另外，单纯手术组三野淋巴结清扫率低于辅助化疗组（50%比62%），且辅助化疗采用短程2周期，都有可能影响辅助治疗效果。本研究采用倾向性评分匹配分析，淋巴结的清扫范围均为二野清扫，对其他各主要临床病理指标也都进行了匹配，提高了各组之间的可比性；结果显示，术后辅助化疗减少了术后复发和转移，延长了无病生存时间，进而延长了总体生存时间。虽然JCOG研究结果证实术前新辅助化疗较术后辅助化疗延长了食管鳞状细胞癌术后患者的总体生存时间［4］，但Gebski等［11］进行的Meta分析结果显示，术前新辅助化疗并不能提高食管鳞状细胞癌患者的长期生存。本研究为回顾性分析，辅助化疗组3年总体生存率为65.3%，5年总体生存率为57.6%；而NEOCRTEC研究中新辅助放化疗组3年生存率为69.1%，CROSS研究中新辅助放化疗组5年生存率为47.0%：本研究中辅助化疗组进展期食管癌患者远期生存状况与其他研究中新辅助放化疗患者相当。本研究中采用的化疗方案为FP或TP方案；我们先前的研究结果显示，两种方案效果相当［8］。新的细胞*性药物在晚期食管癌的疗效优于传统的氟尿嘧啶和顺铂［12］，但用于辅助化疗的效果尚未证实。关于辅助化疗的最佳方案，目前尚无共识。
根据本研究结果，对于可切除的局部进展期食管鳞状细胞癌，标准的治疗是手术切除，联合新辅助化疗和辅助化疗均能改善R0切除患者的远期生存，其中以辅助化疗更明显。局部进展期食管癌标准治疗方案的确立，仍待大样本随机对照研究的结果。
参考文献
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[1]vanHagenP,HulshofMC,vanLanschotJJ,etal.Preoperativechemoradiotherapyforesophagealorjunctionalcancer[J].NEnglJMed,,(22):-.DOI:10./NEJMoa.[2]YangH,LiuH,ChenY,etal.Neoadjuvantchemoradiotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryaloneforlocallyadvancedsquamouscellcarcinomaoftheesophagus(NEOCRTEC):aphaseⅢmulticenter,randomized,open-labelclinicaltrial[J].JClinOncol,,36(27):-.DOI:10./JCO..79..[3]AllumWH,StenningSP,BancewiczJ,etal.Long-termresultsofarandomizedtrialofsurgerywithorwithoutpreoperativechemotherapyinesophagealcancer[J].JClinOncol,,27(30):-.DOI:10./JCO..22..[4]AndoN,KatoH,IgakiH,etal.Arandomizedtrial